Toxine botulique / Botox

La toxine botulique est une toxine sécrétée par Clostridium botulinum, la bactérie responsable du botulisme. C'est une protéine dont les propriétés neuro-toxiques en font le plus puissant poison connu.



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Médecine esthétique - Traitement médical en dermatologie

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Image:Mortier.giftoxine botuliqueImage:Mortier.gif
Noms commerciaux :
  • BOTOX® pdre p sol inj IM (Belgique, France, Suisse) (Allergan, Inc. ),
  • Dysport® (Belgique, France, Suisse), Reloxine (USA)
  • NEUROBLOC 5000® (France),
  • Vistabel® (France, Suisse),
Autres informations :
Sous classe :

La toxine botulique est une toxine sécrétée par Clostridium botulinum, la bactérie responsable du botulisme (toxi-infection alimentaire le plus souvent contractée lors de la consommation de conserves et responsable de paralysies musculaires). C'est une protéine dont les propriétés neuro-toxiques en font le plus puissant poison connu (40 000 000 de fois plus que le cyanure). La toxine est thermolabile et résistante aux acides ainsi qu'aux sucs digestifs.

Les différents types de toxine botulique

On peut distinguer sept types de Clostridium botulinum qui changent par les propriétés antigéniques des toxines qu'elles produisent (A, B, C, D, E, F et G). Ces 7 toxinotypes sont associés à des protéines non toxiques (ANTPs) [1]. Le botulisme humain est associé aux types A, B et E et exceptionnellement aux types C et F tandis que les types C et D sont principalement responsables du botulisme animal. Le botulisme de type A est le plus grave et est fréquemment mortel car la toxine correspondante est la plus active de l'ensemble des toxines. Le type G a été retrouvé seulement dans le sol[2].

D'après leurs caractères phénotypiques, les souches de Clostridium botulinum sont distinguées en quatre groupes :

Activité pharmacologique

La toxine botulique inhibe la libération de l'acétylcholine au niveau de la plaque motrice et au niveau du dispositif parasympathique. Elle agit par paralysie des nerfs moteurs et provoque une paralysie flasque.

En temps normal, une cellule musculaire est stimulée quand elle reçoit un signal. Ce signal est transmis sous la forme d'un potentiel d'action qui migre le long d'un neurone : on parle d'influx nerveux. Au niveau de la synapse nerveuse, des vésicules d'acétylcholine fusionnent avec la membrane du neurone pour relâcher des molécules d'acétylcholine dans le milieu. Les cellules musculaires entrent en contraction tant que ces récepteurs membranaires reçoivent des molécules d'acétylcholine.

La toxine botulique agit au niveau de la fusion des vésicules d'acétylcholine avec la membrane de la cellule nerveuse en agissant sur le complexe SNARE. Le complexe SNARE permet la fusion entre la vésicule et la membrane pré-synaptique. Ainsi les récepteurs à acétylcholine des cellules musculaires restent vides et les muscles n'entrent pas en contraction. Ceci explique le phénomène de paralysie flasque observé chez les patients atteints de botulisme[2].

La toxine botulique fait partie des poisons les plus violents connus à ce jour. La LD50 a été mesurée à 1 ng/kg[3]. 1 mg de toxine pure suffirait à causer la mort de 30 à 40 milliards de souris.

Structure générale

La toxine est un polypeptide à deux chaînes, une lourde (H : Heavy) et une légère (L : Light). La chaîne lourde de 100 kDa est liée à une chaîne légère 50 kDa par un pont disulfure. La chaîne lourde lie la molécule de toxine sur le récepteur neuronal et permet alors la translocation de la chaîne légère, qui porte l'activité enzymatique de la molécule de toxine. Cette chaîne légère est une enzyme (une protéase) qui attaque le complexe SNARE aux jonctions neuromusculaires, empêchant des vésicules de fusionner à la membrane pour libérer l'acétylcholine[4].

La toxine est synthétisée sous forme d'un monomère d'un poids moléculaire de 150 000 Daltons, elle est inactive sous cette forme. Ce monomère se compose de trois domaines. Un domaine avec une activité protéase (endopeptidase à zinc), un domaine de translocation et un domaine de liaison. Le domaine de translocation est responsable de la translocation de la chaine légère qui possède l'activité protéase dans le cytoplasme de la synapse du neurone cible. Le domaine de liaison se compose de deux sous domaines de taille équivalente. Le sous domaine HC-N a une structure identique aux protéines qui lient les sucres. Le sous domaine HC-C est replié de façon identique aux protéines connues pour être impliquées dans des fonctions de liaison protéine/protéine. Ce motif contient plus exactement une structure en β-trefoil qui est présente dans plusieurs protéines impliquées dans la reconnaissance et la liaison de protéines comme IL-1, des facteurs de croissance ou d'inhibiteur de trypsine… Une telle structure va permettre la liaison avec la membrane pré-synaptique par l'intermédiaire d'une double interaction entre deux molécules différente[5].

La chaîne inactive de 150 kD de la neurotoxine est activée par une protéolyse spécifique de la boucle exposée qui contient le pont disulfure reliant la chaîne légère et la chaîne lourde. Plusieurs protéinases endogènes (de la bactérie) ou exogènes (des tissus) peuvent autant activer cette toxine. La chaîne lourde et la chaîne légère restent associées par des liaisons non covalentes de type protéine/protéine et par le pont disulfure au niveau de la boucle de clivage. Mais pour que le site actif localisé sur la chaîne légère soit opérationnel, il faudra rompre le pont disulfure. Cela est réalisé au moment de la translocation[5].

Nous allons surtout nous intéresser à la toxine botulique B (BoNT/B).

Liaison de la toxine botulique sur la synapse neuronale

Des études ont démontré la fixation de la BoNT/B sur la synaptotagmine. Surtout des études de cristallographie montrant la liaison de la BoNT/B sur la partie extra cellulaire de la synaptotagmine par l'intermédiaire d'un ganglioside. C'est la chaine lourde qui possède le domaine de liaison à la synaptotagmine[6], [7].

Internalisation de la toxine dans la synapse

Des études d'immunofluorescence ont montré que la toxine et la synaptotagmine sont co-internalisées par endocytose quand cette première est recyclée par la cellule[8].

Translocation de la chaîne légère de la toxine dans le cytosol de la synapse

La BoNT/B va par conséquent se retrouver dans une vésicule de la cellule. Ces vésicules vont former un endosome qui va s'acidifier grâce à des pompes à protons. Cette acidification va provoquer un changement de conformation du domaine de translocation (N-Terminal) de la chaîne lourde de la toxine, ce qui favorise la libération de la chaîne légère dans le cytoplasme. Plus exactement, la baisse du pH permet aux chaînes lourdes de former un tétramère qui s'insèrent dans la membrane de la vésicule pour former des pores. Ce sont sept hélices du domaine de translocation qui permettent la formation de ces pores qui permettront à la chaîne légère de traverser la bicouche lipidique. En effet, l'acidification de la vésicule provoque aussi la dénaturation de la chaîne légère qui passe d'une forme hydrophile globulaire à une forme globulaire fondue dont les segments hydrophobes sont exposés en surface ce qui permet son insertion. La chaîne légère se détache de la chaîne lourde par réduction du pont disulfure. Ce fondue globulaire a un diamètre inférieur au diamètre du pore constitué par la chaîne lourde (15 Å). Après exposition au pH neutre du cytosol, la chaîne légère se renature dans le cytosol et retrouve son activité endopeptidase. Ces observations sur la translocation de la BoNT/A peuvent être appliquées aux autres sérotypes de la toxine botulique[9], [10], [11], [12], [4].

L'action de la toxine botulique sur le complexe SNARE

Protéines cibles des toxines botulique (BoNT) et de la toxine Tétanique au niveau du complexe SNARE. [http ://www. cdc. gov/ncidod/EID/vol11no10/04-1279. htm

La toxine botulique, une fois entrée dans le cytoplasme de la synapse, va se fixer sa cible : le complexe SNARE. Les différentes toxines (A à G) agissent sur des protéines différentes ou sur des parties différentes des protéines du complexe SNARE.

Activité endopeptidase à zinc de la toxine botulique

La toxine botulique est une endonucléase à zinc. Une comparaison de séquence a montré une séquence hautement conservée de 20 acides aminés situés dans le milieu de la chaîne légère. Cette séquence contient le motif d'une endopeptidase à zinc : His-Glu-Xaa-Xaa-His. Ce motif lie un atome de zinc. Des mesures physicochimiques ont montré que ces neurotoxines contiennent une seule molécule de zinc par toxine (sauf le BoNT/C qui en contient deux) qui lie la chaîne légère. Des modifications chimiques et des expériences de mutagénèse dirigée avec ces neurotoxines ont montré que deux résidus d'histidine et un résidu de glutamate sont des ligands de l'atome de zinc. Ce zinc est coordonné par l'His 229, l'His 233 et le Glu 267 chez BoNT/B. Un quatrième ligand : une molécule d'eau permet l'hydrolyse de la liaison peptidique du substrat. Des molécules de calcium ont aussi un rôle dans l'activité de ces toxines.

Plus exactement, le domaine catalytique est un globule compact composé d'un mélange d'hélices α et de feuillets β. L'atome de zinc est localisé à l'intérieur d'une grande cavité ouverte qui possède un potentiel électrostatique négatif élevé. Ce site catalytique est protégé par deux régions ceintures de part et d'autre de la cavité. Ce site catalytique est aussi protégé par le domaine de translocation quand ce dernier est relié à la chaine légère[5], [13], [4].

Esthétique

La toxine botulique est utilisée en injections locales à faible dose pour provoquer des paralysies musculaires ciblées (muscles du front par exemple) afin d'atténuer provisoirement les rides (pendant 5 à 6 mois).

L'application esthétique de la toxine botulique a été découverte par hasard dans les années 1980. Le Dr Jean Carruthers, ophtalmologiste, traitait une patiente pour blépharospasme et constate une atténuation des rides de la glabelle. Elle poursuit des recherches avec son époux qui est dermatologue, le Dr Alastair Carruthers. Il est amusant de se rappeler que leur première présentation à un congrès scientifique de l'usage du produit à des fins esthétiques est fort mal reçue. Par contre le produit est efficace et sécuritaire et devient rapidement la première intervention mondiale en médecine cosmétique.

Aux États-Unis, l'utilisation esthétique de la toxine botulique est un véritable phénomène de société qui a fait la fortune du laboratoire Allergan qui le commercialise. D'autres appellations commerciales sont le Dysport (Laboratoire Ipsen) et le Vistabel.

En Malaisie, les autorités musulmanes, qui ne possèdent aucun pouvoir légal, lancèrent en juillet 2006 une fatwa interdisant l'usage de la toxine botulique à des fins esthétiques, le produit contenant des substances issues du porc. Ces autorités ne pouvant appliquer aucune sanction, les personnes utilisant de la toxine botulique sont alors seulement reconnus comme des pécheurs. Par contre, l'usage de la toxine botulique n'est pas condamné quand il s'agit de cas médicaux extrêmes.

Les injections de toxine botulique sont fréquemment associées aux injections d'acide hyaluronique. Les premières ont un effet tenseur (dans le sens où elles détendent le muscle) tandis que les secondes ont un effet de comblement de rides et il est fréquemment utile d'utiliser les deux techniques pour traiter la totalité d'un visage.

Transpiration

On utilise actuellement aussi la toxine botulique pour traiter les problèmes de transpiration excessive (hyperhidrose).

Dystonie

La toxine botulique est aussi utilisée dans le traitement d'une maladie rare ou orpheline nommée dystonie. Cette maladie d'origine neurologique frappe certains points du corps comme le cou (on parle alors de torticolis spasmodique), les paupières (blépharospasme) … Cette maladie est méconnue de la majorité des médecins. En cas de doute, il faut consulter un neurologue.

Elle a une action sur les troubles de la motricité surtout sur la spasticité. Depuis quelques années, elle est utilisée sous forme d'injection dans le point moteur du muscle entraînant une paralysie du muscle servant à diminuer les contractions excessives liés à la spasticité.

Migraine

Certaines études suggèrent que des injections de toxine botulique dans certains muscles de la tête et du cou sont efficaces pour traiter les douleurs de la migraine mais ces résultats ont été infirmés[14] en prouvant par un essai clinique en double aveugle que c'est l'effet placebo qui explique certains résultats positifs. Selon Maja Relja, les patients «considèrent inconsciemment qu'une injection a nécessairement plus d'effets analgésiques qu'un comprimé».

Syndrome CHARGE

La toxine botulique a été utilisé avec succès[15] sur des nouveau-nés pour traiter un excès de production de salive induit par une maladie génétique rare, le syndrome CHARGE.

Notes et références

  1. Stéphanie Raffestina, Jean Christophe Marvauda, Rosario Cerratoa, Bruno Dupuyb, Michel R. Popoff. Organization and regulation of the neurotoxin genes in Clostridium botulinum and Clostridium tetani. Anærobe 10, 93-100 (2004)
  2. ab Miia Lindström and Hannu Korkeala. Laboratory Diagnostics of Botulism. Clinical microbiology reviews 19, 298-314 (2006)
  3. Biological Safety : principles and practices - Diane O. Fleming, Debra Long Hunt. ASM Press, 2000, p. 267.
  4. abc Subramanyam Swaminathan and Subramaniam Eswaramoorthy. Structural analysis of the catalytic and binding sites of Clostridium botulinum neurotoxin B. Nature structural biology 7, 693-699 (2000)
  5. abc Giampietro Schiavo, Michela Matteoli, and Cesare Montecucco. Neurotoxins affecting neurœxocytosis. Physiological reviews 80, 718-766 (2000)
  6. Qing Chai, Joseph W. Arndt, Min Dong, William H. Tepp, Eric A. Johnson, Edwin R. Chapman & Raymond C. Stevens. Structural basis of cell surface receptor recognition by botulinum neurotoxin B. Nature 444, 1096-1100 (2006)
  7. Rongsheng Jin, Andreas Rummel, Thomas Binz and Axel T. Brunger. Botulinum neurotoxin B recognizes its protein receptor with high affinity and specificity. Nature 444, 1092-1095 (2006)
  8. Min Dong, David A. Richards, Michæl C. Goodnough, William H. Tepp, Eric A. Johnson, and Edwin R. Chapman. Synaptotagmins I and II mediate entry of botulinum neurotoxin B into cells. The Journal of Cell Biology 162, 1293–1303 (2003)
  9. David H. Hoch, Miryam Romero-Mira, Barbara E. Ehrlich, Alan Finkelstein, Bibhuti R. Dasgupta, And Lance L. Simpson. Channels formed by botulinum, tetanus, and diphtheria toxins in planar lipid bilayers : Relevance to translocation of proteins across membranes. Proc. Nati. Acad. Sci 82, 1692-1696 (1985)
  10. Lilia K. Koriazova and Mauricio Montal. Translocation of botulinum neurotoxin light chain protease through the heavy chain channel. Nature structural biology 10 13-18 (2003)
  11. Paula F. Flicker, John P. Robinson, and Bibhuti R. DasGupta. Is formation of visible channels in a phospholipid bilayer by botulinum neurotoxin type B sensitive to its disulfide? Journal of Structural Biology 128, 297–304 (1999)
  12. Shuowei Cai, Roshan Kukreja, Sue Shœsmith, Tzuu-Wang Chang, and Bal Ram Singh. Botulinum neurotoxin light chain refolds at endosomal pH for its translocation. The Protein Journal 25, 455-462 (2006)
  13. Subramaniam Eswaramoorthy, Desigan Kumaran, James Keller and Subramanyam Swaminathan. Role of metals in the biological activity of Clostridium botulinum Neurotoxins. Biochemistry 43, 2209-2216 (2004)
  14. Maja Relja de l'université de médecine de Zagreb - Cephalgia - Août 2007
  15. Docteur Sam Daniel, directeur adjoint de recherche de la division d'oto-rhino-laryngologie de l'Hôpital de Montréal pour enfants du Centre universitaire de santé McGill, et Professeur agrégé de l'Université McGill
  • Carruthers A, Carruthers JDA, The Treatment of Glabellar Furrows with Botulinum-A Exotoxin. Movement Disorders. 1990; 16 :83.

Liens externes

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